Антиметаболиты — это синтетические соединения, которые по своей химической структуре и физическим свойствам очень близки к нормальным составным частям живой материи, хотя отличаются от них некоторыми особенностями, например расположением некоторых групп атомов. Полученные точно в соответствии с теоретическими предположениями антиметаболиты участвуют, как и соответствующие нормальные составные части организма, в его обмене веществ, но лишь до определенного момента, когда они, наоборот, начинают сильно тормозить последующие химические реакции и нарушают жизненно важные процессы в растущей клетке.
Одними из первых искусственно полученных канцеростатиков были вещества из группы аминоптеринов — антиметаболиты витамина, носящего название фолиевой кислоты. К синтезу этих веществ приступили, когда было обнаружено, что фолиевая кислота, играющая важную роль в биосинтезе основных составных частей нуклеиновых кислот, стимулирует образование белых кровяных телец в костном мозге.
Аминоптерин отличается от фолиевой кислоты очень немногим: наличием аминогруппы NH2 вместо гидроксильной группы ОН в молекуле витамина. Но, несмотря на это, антиметаболит оказывает очень сильное тормозящее воздействие на биосинтез нуклеиновых кислот в живом организме. Аминоптерин и его производные нашли применение в практике, главным образом при лечении острого лейкоза (опухолевого заболевания крови), и часто вызывают временное отступление болезни. Недостаток этих препаратов состоит в значительной токсичности — вредном воздействии на организм, так как они тормозят биосинтез нуклеиновых кислот не только в опухолевой, но и в здоровой ткани.
Аминоптерин и родственные ему вещества являются, как уже было сказано, антиметаболитами витамина, участвующего в биосинтетических процессах организма. Для современных тенденций в химиотерапии характерно, однако, применение антиметаболитов, близких к некоторым составным частям нуклеиновых кислот или химическим соединениям, из которых эти составные части в процессе биосинтеза создаются. Примером такого вещества может служить 6-меркаптопурин — довольно давно известное соединение, применяющееся в практике при лечении острых лейкозов. Активность этого вещества была обнаружена в значительной мере эмпирическим путем, и только при изучении механизма его действия оказалось, что оно замедляет биосинтез двух органических оснований, присутствующих в нуклеиновых кислотах (аденина и гуанина). меркаптопурин также токсичен по той же причине, что и аминоптерин.
Стремясь обнаружить менее токсичные антиметаболиты с канцеростатическим действием, химики и биохимики обратили внимание на другой тип органических оснований, присутствующих в нуклеиновых кислотах,— пиримидиновые основания. Некоторые полученные при изучении биосинтеза нуклеиновых кислот данные указывали на то, что по химическим процессам, протекающим с их участием, некоторые типы раковых тканей значительно отличаются от здоровых. Так, клетки некоторых опухолей могут гораздо лучше использовать для синтеза нуклеиновых кислот одно из пиримидиновых оснований, содержащихся в РНК, — урацил.
На основе этих исследований автор и его сотрудники приготовили несколько антиметаболитов из ряда так называемых азапиримидинов. Некоторые из них оказывали заметное канцеростатическое действие на несколько типов экспериментальных опухолей.
